mutazione del gene MDR1

MDR1è una sigla che significa Multi Drug Reactivity (o Resistency)1.
È un capitolo a parte rispetto alle malattie vere e proprie perché si tratta, in realtà, di una anomalia genetica a causa della quale molti cani (sia di razza che derivati di cani da pastore nella cui discendenza ci sia almeno una
delle razze colpite) risultano sensibili ai principi attivi di parecchi medicinali, che diventano tossici.

L’MDR1 è un gene che in condizioni normali codifica per la P-glicoproteina, proteina che si occupa di eliminare dalle cellule (comprese quelle del sistema nervoso centrale) le sostanze indesiderate.
Quando il gene MDR1 subisce una mutazione, automaticamente la proteina non è più in grado di svolgere la sua funzione in maniera corretta con la conseguenza di un accumulo di sostanze, nelle cellule del sistema nervoso centrale, che provocano un effetto neurotossico.
Le razze più colpite o in cui è stata riscontrata questa ipersensibilità sono Collie, Shetland, Whippet a pelo lungo, Bobtail, Pastore Tedesco, Pastore Svizzero Bianco, Pastore Australiano, Border Collie, English Shepherd ma quelle più sensibili o in cui si sono trovati maggiori casi di questa “ipersensibilità” sono soprattutto Collie (a pelo lungo e corto), Shetland, Aussie, Pastore Svizzero Bianco, Old English Sheepdog.
Il problema è stato scoperto quasi per caso mentre alcuni ricercatori facevano esperimenti sui topi da laboratorio; la proteina MDR1 è una delle cose che distingue mammiferi da insetti e virus e come tale è presente in tutti i mammiferi, uomo compreso. I ricercatori erano curiosi di capire cosa sarebbe accaduto se questa proteina fosse stata assente. A questo scopo fu preparato un esperimento e la proteina MDR1 fu rimossa da una famiglia di topi. Per molti mesi questi topi vissero un’esistenza assolutamente normale ed i ricercatori cominciarono a pensare che la mancanza della proteina MDR1 non avesse alcun effetto sulle loro vite, fino a quando non si sviluppò una infestazione di acari. Le gabbie furono spruzzate con Ivermectina e il giorno dopo tutti i topi erano morti. Da allora sono stati scoperti molti farmaci letali per i collie che posseggono il doppio gene mutato MDR1(-/-).
La causa del problema è dovuta al mutamento del gene MDR1 che, se mutato fa sì che la proteina P-glicopro-teina non riesca più a “mantenere pulite” le cellule dalle sostanze tossiche.
I responsabili dell’accumulo, nelle cellule del sistema nervo centrale, di queste sostanze tossiche sono alcuni tipi di farmaci che per svolgere i loro effetti sfruttano proprio la P-glicoproteina. Attualmente si conoscono più di 20 principi farmacologicamente attivi in grado di legarsi a questa proteina.

Sostanze che inducono reattività in un soggetto con mutazione del gene MDR1
Ivermectina (antiparassitario). La dose consigliata di 6 microgrammi/chilo per la prevenzione delle parassitosi cardio-polmonari è considerata sicura negli eterozigoti; quella di 300-600 microgrammi/chilo (indicata per il trattamento antiparassitario) risulta neurotossica per i soggetti omozigoti e potenzialmente tossica negli eterozigoti.
Selamectina, milbemicina, moxidectina (antiparassitari). Sono considerate sicure per i cani affetti da mutazione del gene MDR1 se somministrati come profilassi per le parassitosi cardio-polmonari. Ad un dosaggio 10-20 volte superiore a quello raccomandato inducono tossicità neurologica.
Acepromazina (sedativo, miorilassante, preanestetico). Nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 questo farmaco tende ad indurre un maggiore e prolungato effetto sedativo. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose del 25% nei soggetti eterozigoti e dal 30% al 50% negli omozigoti.
Loperamide (antidiarroico). Al dosaggio indicato per il trattamento della diarrea questo farmaco induce tossicità neurologica nei soggetti con mutazione del gene MDR1.
Butorfanolo (analgesico, preanestetico). Come per acepromazina.
Vincristina,Vinblastina, Doxorubicina (chemioterapici). Da studi ancora in corso emerge come nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 ci sia una maggiore incidenza rispetto ai soggetti sani di sintomi quali vomito, diarrea, anoressia dopo assunzione di tali farmaci a dosaggi terapeutici. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose somministrata del 25%-30%.
Ciclosporina (immunosoppressore). Pur essendo un farmaco veicolato dalla proteina codificata dal gene MDR1, non si conoscono ancora i suoi reali effetti tossici nei soggetti con mutazione del gene in questione. Pertanto non si raccomanda una diminuzione di dosaggio, ma solo un attento monitoraggio dell’animale dopo la somministrazione.
Diqossina (farmaco cardio-attivo). Come per ciclosporina
Doxiciclina (antibatterico). Come per ciclosporina.
Morfina, Buprenorfina, Fentanil (analgesici). Gli studi fino ad ora effettuati non sono in grado di attribuire loro nessun effetto tossico in soggetti affetti da mutazione del gene MDR1.

Per poter confermare la presenza o meno della mutazione del gene MDR1, è possibile effettuare un test genetico che ci permetterà di sapere immediatamente e con certezza se andranno evitati o meno determinati farmaci.
La mutazione del gene MDR1 ha un modo di trasmissione recessivo.

+/+ -> Soggetto NON SENSIBILE avente entrambi gli alleli del gene in questione esenti da delezione. Non svilupperà alcuna reazione tossica nei confronti dei sopracitati farmaci.

+/-  -> Soggetto PORTATORE della delezione (MODERATAMENTE SENSIBILE), avente un solo allele deleto. Questo sarà un cane con una moderata sensibilità nei confronti dei principi farmacologici elencati precedentemente, in grado di trasmettere al 50% della progenie la propria alterazione genetica.

-/- -> Soggetto SENSIBILE, avente entrambi gli alleli deleti. Questo invece sarà un cane che svilupperà violente reazioni neurotossiche e che trasmetterà alla totalità della prole la propria alterazione genetica.

    Risultati del test DNA/MDR1                   Il cane è                    Situazione genetica                    trasmette l’anomalia genetica?
                              +/+                                            Non sensibile                        2 copie normali                                                     NO
                 Omozigote normale

                              +/-                                     Parzialmente sensibile               1 copia normale e                                   SI statisticamente al 50%
                       Eterozigote                                                                               1 mutata del gene MDR1                               della sua discendenza

                             -/-                                                  Sensibile                            2 copie mutate                                            SI al 100% della sua
             Omozigote mutato                                                                                 del gene MDR1                                                  discendenza

Un’oculata gestione degli accoppiamenti permette di arginare la mutazione nella popolazione nella razza.

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